HLA剪接異構(gòu)體在艾滋病病毒免疫逃逸中的作用及機(jī)制研究獲得進(jìn)展

　　本文威正翔禹/締一生物為您分析HLA剪接異構(gòu)體在艾滋病病毒免疫逃逸中的作用及機(jī)制研究獲得進(jìn)展。

    主要組織相容性復(fù)合物（Major histocompatibility complex， MHC）是廣泛存在于脊椎動物體內(nèi)與免疫功能密切相關(guān)的一組基因群，不同種屬動物的MHC及其抗原系統(tǒng)有不同命名，但其結(jié)構(gòu)組成、組織細(xì)胞分布和功能等類似，如人類主要組織相容性復(fù)合體被稱為人白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen， HLA）。HLA抗原表達(dá)在幾乎所有有核細(xì)胞表面。MHC的產(chǎn)物是參與抗原遞呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子，在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用，是免疫學(xué)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。HLA在免疫調(diào)控中有兩個主要功能：與NK細(xì)胞表面的抑制性受體結(jié)合，抑制NK細(xì)胞的活化；抗原遞呈，其中HLA I類分子遞呈內(nèi)源性抗原，在病毒清除中起核心調(diào)控的作用。

　　選擇性剪接存在于大多數(shù)基因尤其是免疫相關(guān)基因中，研究發(fā)現(xiàn)超過90%的人類基因存在選擇性剪接。MHC I類分子（MHC I）在不同物種中均會發(fā)生不同程度的選擇性剪接，產(chǎn)生新的剪接異構(gòu)體。目前對MHC I選擇性剪接的研究往往停留在鑒別新MHC異構(gòu)體上，對其功能研究甚少。中國科學(xué)院昆明動物研究所鄭永唐學(xué)科組的博士戴正喜前期在獼猴中發(fā)現(xiàn)和鑒定了一種缺失第4外顯子的新MHC IA剪接異構(gòu)體（MHC IA-sv1）。MHC I A-sv1缺少α3結(jié)構(gòu)域，糖基化模式和蛋白降解速度明顯異于全長型MHC IA分子。MHC IA-sv1能與MHC IA形成全新的異源二聚體結(jié)構(gòu)，不結(jié)合β2微球蛋白。此異源復(fù)合體能顯著地抑制MHC IA蛋白泛素化，從而促進(jìn)其蛋白穩(wěn)定性。但人類是否存在該剪接異構(gòu)體及其功能尚不清楚。

　　為探討HLA剪接異構(gòu)體在免疫調(diào)控和病毒免疫中的功能，昆明動物所博士張喜鶴等在導(dǎo)師鄭永唐的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)HLA-A11存在新的剪接異構(gòu)體，揭示了HLA第4外顯子缺失的異構(gòu)體（HLA-A11svE4）的特征，表達(dá)以及在免疫系統(tǒng)中的功能。研究表明HLA-A11svE4表達(dá)在細(xì)胞表面且不與β2微球蛋白結(jié)合。HLA-A11svE4不但能形成同源異構(gòu)體也可與HLA-A11形成異源二聚體。在功能上**發(fā)現(xiàn)HLA-A11svE4可抑制NK細(xì)胞的活化和對靶細(xì)胞的殺傷。此外，HLA-A11svE4還有遞呈抗原的功能。艾滋病病毒（HIV-1）感染者和正常人群的對照實驗發(fā)現(xiàn)，HIV-1可以顯著上調(diào)HLA-AsvE4的表達(dá)。人的免疫系統(tǒng)可以清除大多數(shù)的病毒但HIV-1是例外，HIV-1是最難清除的病毒之一。該研究提出一個全新的假說模型：HIV-1通過上調(diào)HLA-A11svE4抑制NK細(xì)胞的活化，從而保護(hù)感染HIV-1的靶細(xì)胞。通常情況下NK細(xì)胞通過識別靶細(xì)胞表面的HLA分子而保持在非活化狀態(tài)，而HIV-1則可下調(diào)HLA分子，NK由于缺乏受體而活化進(jìn)而清除HIV感染的靶細(xì)胞。該新模型認(rèn)為HIV雖然下調(diào)全長的HLA分子的表達(dá)但是能上調(diào)HLA-AsvE4的表達(dá)，而HLA-AsvE4可以識別NK細(xì)胞表面的抑制性受體KIR3DL2而抑制NK細(xì)胞的活化，從而保護(hù)HIV-1感染的靶細(xì)胞。該研究還發(fā)現(xiàn)HBV、HSV和CMV體外感染細(xì)胞也可以上調(diào)HLA-A11svE4的表達(dá)，因此這個模型可能適用于其它病毒感染類疾病。該研究結(jié)果將為艾滋病等相關(guān)疾病的研究和治療提供嶄新視角。

　　該研究得到了國際同行評審專家的高度認(rèn)可，認(rèn)為這項關(guān)于HLA異構(gòu)體的開創(chuàng)性研究打開了異構(gòu)體與疾病調(diào)控的新領(lǐng)域，是HLA分子經(jīng)典功能的重要補(bǔ)充。研究成果發(fā)表在《免疫學(xué)雜志》上，該項目得到了國家自然科學(xué)基金等的資助。

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