硫肽類(lèi)抗生素的生物合成機(jī)制研究獲得進(jìn)展

　　黃素依賴(lài)的加氧酶（Flavin-dependent oxygenase）是一類(lèi)以黃素腺嘌呤二核苷酸或黃素單核苷酸為輔酶的氧化還原酶，在生命過(guò)程的各個(gè)階段參與各種與氧化還原相關(guān)的生化反應(yīng)。本文威正翔禹/締一生物為您分析硫肽類(lèi)抗生素的生物合成機(jī)制研究獲得進(jìn)展?。

    近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員劉文課題組和金屬有機(jī)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員郭寅龍課題組合作，以硫肽類(lèi)抗生素的典型代表硫鏈絲菌素（Thiostrepton，TSR）為研究對(duì)象，報(bào)道了一例黃素依賴(lài)的加氧酶通過(guò)底物的立體專(zhuān)一性氧化來(lái)促進(jìn)吲哚五元環(huán)的擴(kuò)環(huán)重排，揭示了自然界中一種喹啉單元形成的酶學(xué)新機(jī)制。相關(guān)成果在線發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上。

　　硫肽類(lèi)抗生素是一類(lèi)富含元素硫、結(jié)構(gòu)被高度修飾的環(huán)肽類(lèi)抗生素，大多具有良好的抗菌活性。含喹萘啶酸（Quinoline acid，QA）單元的雙環(huán)硫肽具備抗耐藥菌活性，并具有抗癌、抗瘧、抗支原體以及免疫抑制等活性，如代表性成員硫鏈絲菌素TSR。劉文課題組長(zhǎng)期從事硫肽類(lèi)抗生素的生物合成機(jī)制及分子改造研究，前期研究工作證實(shí)了QA部分的修飾對(duì)于硫肽類(lèi)抗生素的生物活性和理化性質(zhì)改善十分重要。QA的生物合成起源于L-色氨酸，但如何進(jìn)過(guò)分子內(nèi)的重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)形成關(guān)鍵的中間體喹啉酮（quinoline ketone）并不清楚。結(jié)合體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化、體外生化驗(yàn)證等多種手段，研究人員發(fā)現(xiàn)黃素依賴(lài)的加氧酶TsrE能夠以還原態(tài)黃素FADH2為輔因子，利用O2立體專(zhuān)一性地氧化中間體2-甲基吲哚-3-丙酮酸并形成C3位為S構(gòu)型的高活潑性的羥基中間體，從而誘發(fā)了包括C-N鍵的斷裂和重新形成緊密偶聯(lián)在內(nèi)的水解開(kāi)環(huán)、環(huán)化和芳構(gòu)化反應(yīng)，促使吲哚轉(zhuǎn)化為喹啉單元；后者經(jīng)過(guò)修飾與活化之后，與來(lái)源于前體肽的硫肽核心骨架整合，形成TSR-型雙環(huán)硫肽成員所特有的側(cè)環(huán)體系。郭寅龍課題組運(yùn)用質(zhì)譜分析手段，對(duì)這一不同尋常的擴(kuò)環(huán)重排過(guò)程中產(chǎn)生的高活潑性中間體進(jìn)行了捕獲和鑒定。上述發(fā)現(xiàn)代表了色氨酸官能團(tuán)化的一種新策略，豐富了有關(guān)TSR-型雙環(huán)硫肽側(cè)環(huán)構(gòu)筑的認(rèn)知，所催化的選擇性氧化反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)合成中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。這種吲哚擴(kuò)環(huán)機(jī)制在自然界中可能普遍存在，如植物來(lái)源的抗瘧藥奎寧（Quinine）類(lèi)天然產(chǎn)物的形成也經(jīng)歷了類(lèi)似的選擇性氧化誘發(fā)的擴(kuò)環(huán)過(guò)程。

　　該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委和中科院等的資助。

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