礦化病毒可能導(dǎo)致人類感染禽流感

禽流感病毒是一種能夠在禽類之間高效傳播的病毒。由于種屬屏障的存在，通常禽流感病毒被認(rèn)為是無(wú)法感染人類的。然而，近年來(lái)禽流感病毒感染人類的報(bào)道接連不斷，對(duì)公共健康造成了嚴(yán)重的威脅。一般認(rèn)為，人與病禽或其糞便的密切接觸是導(dǎo)致人感染禽流感的主要原因。雖然禽流感病毒能夠傳染給人類，但這種傳播卻**于由禽傳染給人，很少有人際間禽流感病毒傳播的病例。這也表明禽流感事實(shí)上并沒(méi)有獲得直接感染人類或者在人類中傳播的能力。此外，基因分析也表明從病人體內(nèi)分離的禽流感病毒與從病禽中所提取的病毒幾乎是相同的，病毒并沒(méi)有發(fā)生明顯的突變或重組。那么，禽流感病毒究竟是如何從禽類傳染給人類的呢？

浙江大學(xué)的唐睿康課題組提出禽流感病毒在禽類腸道中會(huì)獲得礦物外殼，而這層礦物外殼改變了禽流感的感染能力，從而可能導(dǎo)致禽流感病毒更容易從禽傳染給人。在前期的工作中，該課題組報(bào)道了在高鈣（> 10 mM）的近生理?xiàng)l件下，部分病毒表面由于富含作為生物礦化成核位點(diǎn)的羧基官能團(tuán)，因此可以誘導(dǎo)鈣礦物（主要是磷酸鈣）在其表面沉積并構(gòu)建礦化外殼，這樣就賦予病毒礦化形態(tài)（Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 42, 10728;Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A., 2013, 110, 7619）。他們還發(fā)現(xiàn)，處于礦化形態(tài)的病毒和正常病毒相比可以擁有更高的熱穩(wěn)定性及更強(qiáng)的感染能力，甚至進(jìn)入細(xì)胞的方式也與正常病毒不同（Adv. Mater., 2016, 28, 694; Biomaterials,2016, 106, 286e294）。在禽類中，禽流感病毒主要存在于消化道中，其鈣含量高達(dá) 15 mM（這也為禽類的蛋殼形成提供有利的礦化條件）。對(duì)禽流感病毒的結(jié)構(gòu)分析也發(fā)現(xiàn)，其表面含有大量的礦化位點(diǎn)，因此可以假設(shè)禽流感病毒在禽類中處于礦化形態(tài)。

課題組將 H9N2 和 H1N1 流感病毒置于模擬禽腸道的溶液中，在該環(huán)境中這些病毒表面都能自發(fā)沉積一層 5 -6 nm 厚的磷酸鈣礦物相并構(gòu)建外殼結(jié)構(gòu)。礦化外殼改變了病毒原有的表面電荷，使其能夠更好地吸附在宿主細(xì)胞表面，從而利于感染的發(fā)生。值得注意的是，礦化外殼還改變了病毒進(jìn)入細(xì)胞的方式。正常情況下，流感病毒首先與細(xì)胞表面的受體連接，然后由受體介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞建立感染。由于人體上呼吸道細(xì)胞表面幾乎不含能與禽流感病毒有效識(shí)別的受體，所以在正常情況下人很難被禽流感病毒感染。但在礦化流感病毒的感染過(guò)程中，病毒表面的磷酸鈣外殼可以作為“木馬”幫助病毒借用磷酸鈣納米顆粒介導(dǎo)胞吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，并利用細(xì)胞內(nèi)的溶酶體完成脫殼，進(jìn)而建立有效的感染。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)都證明處于礦化形態(tài)的流感病毒都能表現(xiàn)出更強(qiáng)的感染能力以及更高的致死率。此外，實(shí)驗(yàn)還演示處于礦化形態(tài)的 H9N2 和 H1N1 擁有更高的熱穩(wěn)定性和傳播能力。

與之相對(duì)的是，人體的體液環(huán)境中鈣含量相對(duì)較低（2.5 mM），不足以誘導(dǎo)病毒的自發(fā)礦化。實(shí)驗(yàn)也證明在模擬人體體液的環(huán)境中，這些流感病毒均處于非礦化形態(tài)，因此很難建立對(duì)細(xì)胞的感染，這也與目前正常狀態(tài)下禽流感病毒不能有效感染人類的現(xiàn)象相互吻合。

該工作為“為什么禽流感更易從禽直接傳染給人，卻不易由人傳染給人”提供了一種可能的解釋，并為控制和預(yù)防禽流感病毒提供了新的思路，拓展對(duì)環(huán)境中病毒形態(tài)的認(rèn)識(shí)。論文作為“Hot Paper”發(fā)表在 Angew. Chem. Int. Ed. 上，**作者為浙江大學(xué)化學(xué)系的博士研究生周航宇。