科學家發(fā)現(xiàn)改善白血病耐藥問題的突破點！

最近，在一項刊登在國際科學雜志Nature Communications的研究成果中，科學家們發(fā)現(xiàn)了在急性髓性白血病中兩個蛋白之間的連接如何使腫瘤細胞對化療產(chǎn)生抵抗，并表示對這一連接進行干擾能使癌細胞更容易受到化療的攻擊。這項由圣猶大兒童研究醫(yī)院藥物科學系John Schuetz博士領導的研究，將有助于開發(fā)為急性髓性白血病，結(jié)腸癌、乳腺癌和成神經(jīng)管細胞瘤患者增強化療療效的藥物。

John Schuetz博士（左）和**作者Aaron Pitre博士篩選了數(shù)千種化合物來鑒定那些可能干擾ABCC4-MPP1連接的物質(zhì)。這種干擾使細胞對AML治療中使用的藥物更加敏感。（來源：St. Jude Children's Research Hospital）

急性髓性白血病新療法的開發(fā)至關重要，因為這類白血病在成年人和兒童中的5年總體生存率僅為27%。之前有其他科學家發(fā)現(xiàn)，在急性髓性白血病侵襲性病例中，一個叫ABCC4的蛋白含量大幅增加。基于這一研究，Schuetz和他的同事試圖尋找其它可能與ABCC4相互作用并使其發(fā)揮作用的蛋白。他們對數(shù)百個備選蛋白進行搜索之后發(fā)現(xiàn)，一個叫MPP1的蛋白也在急性髓性白血病中大量增加了。

研究者們表示，這兩個蛋白相互連接，并且這一連接使細胞呈現(xiàn)出高度增殖的白血病細胞的特征。在實驗中研究者們從遺傳學上改造血液祖細胞，使其擁有高水平的MPP1和ABCC4.研究者將這些細胞放在培養(yǎng)基上生長，然后轉(zhuǎn)移或再接種到新的培養(yǎng)基上，來觀察細胞是否能夠繼續(xù)生長。這樣的自我更新便是白血病細胞的特征。研究者們發(fā)現(xiàn)，只有細胞同時具有高水平的ABCC4 和 MPP1時才能連續(xù)生長。

"很顯然，如果你把正常的祖細胞再接種，你只能成功一次或兩次，" Schuetz說。"但是，令我們非常驚訝的是，過表達MPP1--類似于在白血病中所見的那樣--會使祖細胞自我更新，可以一次又一次地再接種，不斷形成新的集落。"

這項實驗也揭示，這兩個蛋白是在細胞膜上發(fā)揮作用的，它們在那里能使癌細胞避開化療藥物。

"當我們破壞它們的互作時，ABCC4便脫離了細胞膜，且細胞變得對白血病藥物更加敏感，而這些藥物原本會被ABCC4趕出細胞。" Schuetz說。

通過對幾千個化合物的檢索，研究者們鑒定出了那些可以破壞ABCC4-MPP1連接的分子。一個叫抗霉素A的分子在急性髓性白血病細胞系和患者的細胞中都完全逆轉(zhuǎn)了抗藥性。抗霉素A毒性太強，在化療中無法使用，但對該物質(zhì)的鑒定應該幫助科學家尋找其他毒性較低的藥物來干擾ABCC4-MPP1互作。

該發(fā)現(xiàn)也可以使臨床醫(yī)生鑒定出具有高水平ABCC4和 MPP1的患者。干擾ABCC4-MPP1互作的藥物能放大化療的療效，從而使或?qū)⑹惯@些患者受益，Schuetz說。同樣，他表示在其它癌癥包括乳腺癌、結(jié)腸癌和成神經(jīng)管細胞瘤中也表現(xiàn)出高水平的ABCC4和MPP1.這些癌癥的化療療效也將被干擾ABCC4-MPP1互作的藥物增強。

原始出處：

Aaron Pitre et al. An unexpected protein interaction promotes drug resistance in leukemia, Nature Communications (2017). DOI: 10.1038/s41467-017-01678-y