復(fù)發(fā)性的輕度感染會(huì)導(dǎo)致慢性腸道炎癥

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)和德國(guó)的研究人揭示出隨著年齡的增加，過去經(jīng)歷的輕微細(xì)菌感染如何能夠累加，從而導(dǎo)致一種嚴(yán)重的炎性疾病。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017月12月22日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation”。論文通信作者為美國(guó)加州大學(xué)圣芭芭拉分校的Jamey Marth博士。

輕微的細(xì)菌感染，比如在輕度食物中毒期間發(fā)生的細(xì)菌感染，可能會(huì)被忽視，而且在沒有治療的情況下很容易被身體清除，但是它們能夠引發(fā)一系列事件，從而導(dǎo)致慢性炎癥和潛在地危及生命的結(jié)腸炎。這些新的發(fā)現(xiàn)也能夠有助鑒定出長(zhǎng)期以來不為人所知的炎癥性腸病（IBD）的起源。

這些研究人員是根據(jù)一個(gè)完全不同的假設(shè)來開展這項(xiàng)長(zhǎng)期的研究，旨在探究結(jié)腸炎和IBD等慢性炎性疾病的起源。

他們的假設(shè)反映了多個(gè)線索。首先，越來越明顯的是，一個(gè)人的基因組成在常見的炎性疾病（包括結(jié)腸炎和IBD）的發(fā)作中起著有限的作用。比如，對(duì)患上IBD的人而言，雙胞胎表現(xiàn)出相對(duì)較小的一致性。這些發(fā)現(xiàn)涉及疾病起源中未知的環(huán)境因素。

其次，這些研究人員指出來自其他實(shí)驗(yàn)室的研究已報(bào)道了人體季節(jié)性細(xì)菌感染與增加的IBD確診相關(guān)聯(lián)。

Marth說，“試圖確定出一種疾病的起源是比較重要的，這是因?yàn)樗?jīng)常表明更加合理的更加有效的預(yù)防和治療。”

基于這些線索和其他的提示，這些研究人員假設(shè)反復(fù)發(fā)生的輕度細(xì)菌感染可能觸發(fā)慢性炎癥發(fā)作。

這些研究人員通過讓健康的小鼠非常低劑量地服用一種常見的細(xì)菌病原體（即鼠傷寒沙門氏菌），開發(fā)出一種人輕微食物中毒的小鼠模型。鼠傷寒沙門氏菌在整個(gè)環(huán)境中廣泛存在，并且仍然是人類食源性疾病的主要原因。最常見的結(jié)果是暫時(shí)的腸道不適和功能障礙。大多數(shù)這樣的感染可能是未經(jīng)報(bào)道的，這提示著個(gè)人在一生中發(fā)生的感染次數(shù)被極大地低估了。

這些研究人員利用沙門氏菌開展實(shí)驗(yàn)，所使用的沙門氏菌劑量如此之低以至于沒有明顯的癥狀或死亡，而且所有的沙門氏菌都被宿主成功地清除。

論文**作者、加州大學(xué)圣芭芭拉分校研究員Won Ho Yang博士說，“這種類型的研究之前從來沒有開展過，這些結(jié)果是令人震驚的。我們觀察到一種漸進(jìn)性的不可逆轉(zhuǎn)的炎性疾病是由之前的感染引發(fā)的。這是非常令人吃驚的，這是因?yàn)檫@種病原體很容易被宿主清除掉。”

到第四次感染（與**次感染相隔幾個(gè)月的時(shí)間）時(shí)，這種炎癥穩(wěn)定地增加，而且結(jié)腸炎在所有的實(shí)驗(yàn)小鼠中出現(xiàn)。令人吃驚的是，即便反復(fù)感染停止了，這種疾病并沒有發(fā)生改善，這就表明損害已經(jīng)發(fā)生了。

Marth解釋道，“我們?cè)诔赡耆说囊簧?dāng)中反復(fù)發(fā)生的食物中毒的模型構(gòu)建過程中發(fā)現(xiàn)了慢性腸道炎癥的一種致病性的環(huán)境起源。值得注意的是，沙門氏菌已找到了一種方法來破壞腸道中通常會(huì)阻止腸道炎癥的一種之前未知的保護(hù)性機(jī)制。”

這種疾病機(jī)制與腸道堿性磷酸酶（IAP）的獲得性缺乏相關(guān)聯(lián)。IAP是一種由小腸中的十二指腸產(chǎn)生的酶。沙門氏菌感染會(huì)提高小腸中的神經(jīng)氨酸酶活性，進(jìn)而加快分子老化和IAP周轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致結(jié)腸中的IAP缺乏。IAP是比較重要的，這是因?yàn)樗淖饔檬且瞥傺仔缘闹嗵牵↙PS）等分子中的磷酸基團(tuán)，從而將LPS由毒性狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無毒性狀態(tài)。這種促炎性的LPS是由結(jié)腸中的多種常駐的細(xì)菌產(chǎn)生的。

Marth補(bǔ)充道，“這些發(fā)現(xiàn)對(duì)人類來說可能是比較重要的。食物中的這些低水平的細(xì)菌污染可能要比我們認(rèn)識(shí)到的更加常見，不過癥狀可能不存在或者是輕微的，并且在一兩天內(nèi)就會(huì)消失。我們發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，依賴于個(gè)人在其一生當(dāng)中經(jīng)歷的感染次數(shù)和時(shí)間，這些輕微的感染足以在幾個(gè)月甚至可能幾年后觸發(fā)疾病產(chǎn)生。”

好消息就是增加IAP水平和抑制神經(jīng)氨酸酶活性的方法是存在的。增加IAP水平能夠像將這種酶加入到飲用水中那么簡(jiǎn)單。抑制氨酸酶活性能夠通過當(dāng)前上市的一種抗病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑---一種用于阻止流感病毒感染的藥物---來加以實(shí)現(xiàn)。

論文共同作者、加州大學(xué)圣芭芭拉分校研究員Michael Mahan博士說，“我們發(fā)現(xiàn)這兩種治療方法同樣有效地阻止結(jié)腸炎產(chǎn)生。事實(shí)上，其他人發(fā)表的研究近期報(bào)道了IBD患者中的IAP缺乏和較高的神經(jīng)氨酸酶水平。”

Marth補(bǔ)充道，“在產(chǎn)生結(jié)腸炎的可能性上，之前的感染存在著一種意料之外的累加效應(yīng)。這種環(huán)境因素可能引發(fā)一部分人患病。”