揭示鍛煉對(duì)心臟有益但高血壓不會(huì)的原因

當(dāng)在鍛煉期間心臟遭受應(yīng)激時(shí)，它被認(rèn)為是健康的。但是，由高血壓引起的應(yīng)激對(duì)心臟是不利的。為什么？情況總是如此嗎？在一項(xiàng)新的研究中，來自德國(guó)心血管研究中心（DZHK）和海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員獲得了新的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)表明依賴于應(yīng)激的類型，一種之前未被檢測(cè)到的信號(hào)通路導(dǎo)致或阻止心力衰竭。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年1月的Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway”。

這些研究人員首先研究了具有一種被稱作組蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）的表觀遺傳開關(guān)的心臟中的一系列代謝過程。表觀遺傳學(xué)探究環(huán)境影響如何調(diào)控基因。這種新發(fā)現(xiàn)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑依賴于應(yīng)激的類型在小鼠心臟中上調(diào)或下調(diào)。他們鑒定出這一點(diǎn)，這是因?yàn)樵谶@種信號(hào)通路的末端，HDAC4的一個(gè)片段在遭受生理應(yīng)激（physiological stress）之后（即在鍛煉后）的健康小鼠心臟中更普遍。然而，遭受病理應(yīng)激（例如由于血壓升高引起的**性應(yīng)激）的小鼠心臟沒有產(chǎn)生這個(gè)片段。

暫時(shí)性心力衰竭

這些研究人員旨在更加密切地研究這種效應(yīng)，為此培育出不能產(chǎn)生這個(gè)HDAC4片段的轉(zhuǎn)基因小鼠。令人驚訝的是，當(dāng)這些小鼠遭受生理應(yīng)激時(shí)，鍛煉不再對(duì)它們有健康的影響。相反，它們?cè)诮邮軓?qiáng)化鍛煉之后，患上短暫的心力衰竭，因此這種強(qiáng)化鍛煉導(dǎo)致它們的表現(xiàn)明顯下降。然而，這種心臟衰竭會(huì)再次消失。

德國(guó)心血管研究中心教授、海德堡大學(xué)分子心臟病學(xué)與表觀遺傳學(xué)系主任Johannes Backs博士說，“我們發(fā)現(xiàn)了暫時(shí)的心臟疲勞。”但是根據(jù)海德堡大學(xué)心臟病學(xué)系的Lorenz Lehmann博士的說法，這種綜合征也在患者身上發(fā)現(xiàn)到。Lehmann聲稱，這是因?yàn)檫@種情形僅在鍛煉期間或者在鍛煉后的幾分鐘內(nèi)研究心臟功能時(shí)才能夠被檢測(cè)到。

這一切都取決于休息

這個(gè)HDAC4片段因而保護(hù)心臟免受暫時(shí)性生理應(yīng)激導(dǎo)致的損害。然而，為什么由高血壓導(dǎo)致的應(yīng)激或其他類型的病態(tài)應(yīng)激不會(huì)如此呢？Backs說，“休息讓一切變得不同。”在鍛煉期間，心臟經(jīng)常有休息時(shí)間。一種被稱作蛋白激酶A的酶在這些休息期間恢復(fù)，隨后確保這個(gè)激活HDAC4片段的健康通路在這一系列代謝過程的緊要關(guān)頭出現(xiàn)。

另一方面，在由嚴(yán)重高血壓導(dǎo)致的**性應(yīng)激期間，心肌細(xì)胞中的這些信號(hào)遵循著這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的病態(tài)通路：蛋白激酶A的活性在**性應(yīng)激下最終明顯地減弱，而且這個(gè)HDAC4片段消失。隨后，這些心肌細(xì)胞的代謝使用比脂肪更多的糖分子比來產(chǎn)生能量。然而，并不是能量產(chǎn)生的變化讓心臟患病。相反，這是因?yàn)闅埩舻奶且哺街降鞍咨稀Ｒ恍┍惶歉淖兊牡鞍鬃罱K會(huì)抑制鈣代謝，從而抑制心肌的收縮功能，這導(dǎo)致心臟的泵血功能不足。

Backs說，“這些發(fā)現(xiàn)是新穎的，改變了我們思考心肌細(xì)胞如何存在障礙。我們能夠證實(shí)從表觀遺傳學(xué)到心臟收縮性存在著代謝上的關(guān)聯(lián)性。”這些研究人員還證實(shí)，利用這個(gè)HDAC4片段進(jìn)行基因治療保護(hù)小鼠免受這種泵血功能不足的影響。如今，這個(gè)全新的治療原則正在深入地接受研究。

極端耐力運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е滦呐K損傷

即便從進(jìn)化的角度來看，這個(gè)機(jī)制似乎這些研究人員來說似乎是合理的。作為我們的祖先的采集者和獵人經(jīng)常要運(yùn)動(dòng)好幾個(gè)小時(shí)才能找到食物并把它帶回家。在這種情況下，這種新發(fā)現(xiàn)的信號(hào)通路可能保護(hù)了心臟。這些結(jié)果也解釋了為什么沒有休息時(shí)間的極限耐力運(yùn)動(dòng)能夠?qū)е滦呐K損傷。Backs聲稱，“我們都直覺地知道休息是比較重要的。如今，我們可能已發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)的分子原因。”

心臟遭受的長(zhǎng)期應(yīng)激導(dǎo)致這個(gè)信號(hào)通路發(fā)生改變，這也可能是心碎綜合征（Takotsubo心肌病）的原因，在Takotsubo心肌病中，暫時(shí)性心力衰竭特別地是由情緒應(yīng)激引起。這些由Backs領(lǐng)導(dǎo)的研究人員當(dāng)期正在詳細(xì)地這個(gè)現(xiàn)象。