揭示TGF-β促進癌癥逃避免疫檢測

在很短的時間內(nèi)，癌癥免疫療法已成為一種治療諸如黑色素瘤和肺癌之類的癌癥的有效方法。然而，迄今為止，大多數(shù)結(jié)腸腫瘤似乎并未對這類療法作出反應(yīng)。鑒于這一觀察結(jié)果，科學(xué)家們猜測這種腫瘤對免疫系統(tǒng)是不可見的。在一項新的研究中，由西班牙ICREA巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB Barcelona）研究員Eduard Batlle領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團隊給出一種解釋：激素TGF-β導(dǎo)致免疫系統(tǒng)不能看見結(jié)腸癌細胞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月14日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis”。

Batlle解釋道，“針對患上最為常見的結(jié)腸癌亞型的患者開展的少數(shù)免疫治療臨床試驗并沒有獲得好的結(jié)果，而且我們不明白為何會發(fā)生這種情況?！?/span>

通過在模擬人類結(jié)腸腫瘤的臨床前小鼠模型中抑制TGF-β的活性，免疫系統(tǒng)的細胞浸潤到這種腫瘤中并加以識別，抵抗癌癥，甚至阻止這種腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟和肺部中。此外，更重要的是，這些研究人員證實聯(lián)合使用一種TGF-β抑制劑和可用的免疫治療藥物會增強這種抗腫瘤作用，從而允許免疫系統(tǒng)能夠高效地消除業(yè)已建立的轉(zhuǎn)移瘤，不然，這種轉(zhuǎn)移瘤會在數(shù)周內(nèi)殺死患者。

論文**作者、博士后研究員Daniele Tauriello誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生在晚期人類結(jié)腸腫瘤中存在的四種最為常見的突變。他說，“構(gòu)建這種動物模型花了我們4年的時間，但我們做得恰到好處。”

在證實這種小鼠腫瘤與這種人類腫瘤存在相似性之后，他們建立一種腫瘤類器官（三維微型腫瘤）生物庫，并將它們以一種受控的方式移植到具有免疫能力的小鼠中。他解釋說，“對小鼠免疫系統(tǒng)研究而言，這種腫瘤必須是小鼠起源的，否則這些小鼠會對它產(chǎn)生免疫排斥?！边@種模擬人類轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌主要特征的動物模型允許研究人員能夠研究癌細胞如何逃躲避疫系統(tǒng)。

并不僅適用于結(jié)腸癌

大約40%～50％的結(jié)腸癌患者以腫瘤轉(zhuǎn)移的形式復(fù)發(fā)，而且這種轉(zhuǎn)移性腫瘤主要在肝臟和肺部中產(chǎn)生。Batlle解釋道，“一旦確診患者患上晚期結(jié)腸癌，腫瘤科醫(yī)生就無法獲得有效的治療方法來治愈這些患者?！边@項研究為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者和具有較差預(yù)后但尚未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者開發(fā)首個免疫治療藥物鋪平道路。

腫瘤學(xué)家和制藥公司馬上開始將已用于臨床的TGF-β抑制劑與免疫治療藥物結(jié)合在一起，開展臨床測試。這些研究人員相信很多結(jié)腸癌患者將會受益于這種治療策略。

在第二項新的研究中，來自美國基因泰克公司（Genentech）的研究人員解決了膀胱癌為何不會對免疫療法作出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果也于2018年2月14日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells”。論文通信作者為基因泰克公司的Sanjeev Mariathasan、Shannon J. Turley和Richard Bourgon。這些研究人員得出的結(jié)論與Batlle團隊相同。

Batlle說，“第二項研究證實這一發(fā)現(xiàn)并不僅適用于結(jié)腸癌。它似乎表明很多腫瘤類型都使用相同的策略---增加腫瘤環(huán)境中的TGF-β表達---來躲避免疫系統(tǒng)?；加羞@些腫瘤的患者可能也受益于基于這種激素抑制劑的免疫療法?！?/span>