腸道細(xì)菌竟促進(jìn)白血病產(chǎn)生

超過15％的60歲以上的人在造血干細(xì)胞中發(fā)生TET2（tet methylcytosine dioxygenase 2）突變。這些突變被稱為體細(xì)胞突變，這是因?yàn)樗鼈儾⒉皇沁z傳的，而是隨著年齡的增加偶然發(fā)生的。這些突變?cè)诩?xì)胞分裂過程中傳遞給突變細(xì)胞的后代，從而讓這些患者有患上血癌的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)生TET2突變的造血干細(xì)胞相比于其他的造血干細(xì)胞具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，因此它們開始增殖并使得產(chǎn)生白細(xì)胞的細(xì)胞所占的比例增加。這種情形被稱為不確定潛能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）。然而，導(dǎo)致從CHIP進(jìn)展為白血病前體狀態(tài)（即白血病前期骨髓增生）的觸發(fā)因素仍是未知的。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國芝加哥大學(xué)的研究人員從CHIP進(jìn)展為白血病前期骨髓增生依賴于來自擴(kuò)散到外周器官的腸道細(xì)菌（在正常情形下，它們存在于腸道中）的信號(hào)。他們研究了缺乏Tet2的小鼠，經(jīng)證實(shí)隨著年齡的增加，它們會(huì)患上白血病。然而，仍不清楚的是，為何僅這些小鼠中的一部分患上白血病。

這項(xiàng)研究證實(shí)缺乏TET2表達(dá)導(dǎo)致腸道屏障缺陷，從而允許存在于腸道中的細(xì)菌擴(kuò)散到血液和外周器官中。這種細(xì)菌擴(kuò)散導(dǎo)致血液中的炎性分子釋放，這接著促進(jìn)缺乏TET2的造血干細(xì)胞增殖。這就為白血病前期骨髓增生產(chǎn)生奠定基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host”。

臨床醫(yī)生已開發(fā)出遺傳篩查工具來鑒定CHIP患者并對(duì)他們進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但尚不清楚為什么一些患者繼續(xù)進(jìn)展為白血病前期骨髓增生，而其他的患者則不會(huì)如此。這項(xiàng)新研究提示著錯(cuò)位的腸道細(xì)菌在其中發(fā)揮作用。

通常常見的細(xì)菌菌株，如乳酸桿菌，快樂地存在于腸道中并不能夠穿過腸道屏障。這些研究人員觀察到具有白血病前期骨髓增生跡象的小鼠也有發(fā)生錯(cuò)位的腸道細(xì)菌，即腸道細(xì)菌進(jìn)入它們不應(yīng)當(dāng)存在的地方，如血液和脾臟。這些小鼠也具有水平增加的由免疫細(xì)胞對(duì)發(fā)生錯(cuò)位的腸道細(xì)菌作出反應(yīng)而產(chǎn)生的稱為白細(xì)胞介素-6（IL-6）的炎性蛋白。

腸道屏障降解能夠由嚴(yán)重的胃腸道感染引起。然而，在這種情況下，并沒有導(dǎo)致這種感染的病原菌。相反，這些研究人員認(rèn)為TET2突變還會(huì)引起腸屏障功能障礙，從而使腸道細(xì)菌發(fā)生轉(zhuǎn)位。

如果這些細(xì)胞積累著更多的體細(xì)胞突變，那么這些因素的組合為潛在的白血病產(chǎn)生奠定基礎(chǔ)。然而，這些研究人員指出可能有辦法進(jìn)行干預(yù)。抗生素和阻斷IL-6信號(hào)會(huì)逆轉(zhuǎn)出現(xiàn)癥狀的小鼠中的白血病前期骨髓增生狀態(tài)。另外，發(fā)生TET2突變的無菌小鼠沒有出現(xiàn)癥狀，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了為了促進(jìn)白血病產(chǎn)生，需要細(xì)菌的存在。

遺傳篩查能夠在癌癥發(fā)生的10到15年之前檢測(cè)到造血干細(xì)胞的TET2突變和早期變化征兆。這意味著阻斷這些細(xì)菌信號(hào)的治療可能能夠逆轉(zhuǎn)白血病前期骨髓增生并限制癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

這些研究人員說，下一步是在人類中進(jìn)行研究，以便觀察CHIP患者和白血病前期骨髓增生患者是否也存在腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)位的跡象。隨后，可能還會(huì)開展臨床試驗(yàn)來測(cè)試靶向?qū)D(zhuǎn)位的腸道細(xì)菌作出反應(yīng)而產(chǎn)生的異常IL-6信號(hào)的治療是否能夠逆轉(zhuǎn)這一過程。