成功的免疫檢查點療法廣泛地重塑腫瘤微環(huán)境

如今，免疫檢查點療法徹底改變了臨床治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的方式，而且自2011年**被批準(zhǔn)以來，它們給那些預(yù)后非常差（平均生存期低于一年）的和具有很少治療方法的患者帶來了新的希望。即便黑色素瘤對免疫檢查點抑制具有較高的反應(yīng)率：大約40％的患者對PD-1免疫檢查點療法作出反應(yīng)，但是大多數(shù)患者要么沒有作出反應(yīng)，要么在治療后會復(fù)發(fā)。

之前針對腫瘤對PD-1或其他免疫檢查點抑制劑作出反應(yīng)的研究主要集中在腫瘤相關(guān)因子，包括腫瘤中的突變數(shù)量、PD-L1（一種與受體PD-1結(jié)合的配體）水平、CD8 T細(xì)胞豐度和炎性基因表達(dá)。在治療開始前或治療后不久，檢測這些腫瘤相關(guān)因子，但是它們具有有限的預(yù)測患者治療結(jié)果的能力。

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過對利用免疫檢查點療法成功治療的荷瘤小鼠進(jìn)行高維分析，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點療法誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)部的骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞發(fā)生變化，腫瘤相關(guān)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出復(fù)雜的細(xì)胞因子驅(qū)動的表型，此外，不同的細(xì)胞因子作用于腫瘤浸潤性的單核細(xì)胞，從而驅(qū)動巨噬細(xì)胞極化（macrophage polarization），即成熟的巨噬細(xì)胞在各種因素誘導(dǎo)下表現(xiàn)出表型和功能分化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月1日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“High-Dimensional Analysis Delineates Myeloid and Lymphoid Compartment Remodeling during Successful Immune-Checkpoint Cancer Therapy”。論文通信作者為華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Robert D. Schreiber和Maxim N. Artyomov。

盡管當(dāng)前的免疫檢查點療法主要靶向淋巴細(xì)胞（比如T細(xì)胞），但是它與腫瘤微環(huán)境的更廣泛重塑有關(guān)。在這項新的研究中，這些研究人員確定了來自腫瘤無限制生長的或者接受有效的免疫檢查點療法治療的同品系小鼠的腫瘤樣品中的所有造血細(xì)胞的差異。通過利用單細(xì)胞RNA測序（scRNAseq）進(jìn)行無偏見的評估和利用大量細(xì)胞計數(shù)法（mass cytometry, CyTOF）縱向評估腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞中的蛋白表達(dá)，他們揭示出腫瘤內(nèi)部的淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞發(fā)生顯著的重塑。

令人吃驚的是，這些研究人員觀察到多個單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞亞群可通過標(biāo)志物CD206、CX3CR1、CD1d和iNOS加以區(qū)分，并且在免疫檢查點療法治療期間，隨著時間的推移，它們以一種部分依賴于干擾素IFNγ的方式發(fā)生變化。

基于這些數(shù)據(jù)，這些研究人員提出一個假設(shè)：這種巨噬細(xì)胞極化/活化是由于免疫檢查點療法對進(jìn)入腫瘤中的循環(huán)單核細(xì)胞和早期巨噬細(xì)胞的影響，而不是由于免疫檢查點療法對預(yù)極化的成熟的腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞的影響。