如何重編程記憶T細(xì)胞用于細(xì)胞治療

最近，德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥研究所的研究人員使用表觀遺傳學(xué)藥物和細(xì)胞因子的組合方法，將從患者體內(nèi)收獲的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增，從而將它們重新編程為更強(qiáng)的T細(xì)胞類型，這種類型的細(xì)胞用于治療患者，有助于患者的生存時間延長。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Cancer Immunology Research》雜志上。

研究小組發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物panobinostat和interleukin-21的結(jié)合將攻擊癌細(xì)胞的較弱擴(kuò)張的效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)換為能夠自我更新的更增殖和持久的中央記憶T細(xì)胞類型。

高級作者Cassian Yee表示：“中央記憶T細(xì)胞幾乎可以完成所有事情，它們會持續(xù)存在，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩膹?fù)制和增殖能力，并且具有可誘導(dǎo)的細(xì)胞殺傷能力，因此可以很好地殺死癌細(xì)胞?！?/span>

Yee說，天然T細(xì)胞在體內(nèi)往往缺乏持久性，因此需要通過細(xì)胞療法，即體外擴(kuò)增以及在某些情況下對患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，從而使患者的T細(xì)胞能夠更加有效地攻擊癌癥。

Yee指出：“在體外產(chǎn)生更多的中央記憶T細(xì)胞可以更好地解決這一問題，并提高細(xì)胞療法的有效性?！?/span>

目前的細(xì)胞療法包括嵌合抗原受體T細(xì)胞（經(jīng)過基因修飾以攻擊特定靶標(biāo)并用于治療B細(xì)胞血癌）以及從用于治療黑素瘤的腫瘤中收獲的浸潤腫瘤的白細(xì)胞。兩種技術(shù)目前都在進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)中。此外， Yee及其同事正在開發(fā)另一種技術(shù)，即內(nèi)源性T細(xì)胞，該技術(shù)可識別并收集血液中攻擊腫瘤的T細(xì)胞。這三種技術(shù)都依賴于在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增T細(xì)胞，然后再將其重新注入患者體內(nèi)。細(xì)胞療法主要產(chǎn)生效應(yīng)CD8陽性T細(xì)胞，該CD8細(xì)胞完全分化為攻擊帶有特定抗原的細(xì)胞。

他們的研究證實(shí)，IL-21激活STAT3，該蛋白隨后與編碼T細(xì)胞刺激蛋白CD28的基因的啟動子區(qū)域相連，從而激活CD28。他們的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在效應(yīng)T細(xì)胞中，這一過程被與DNA纏繞形成染色質(zhì)的組蛋白阻斷。這種“封閉的”染色質(zhì)狀態(tài)阻斷了STAT靶向的CD28啟動子區(qū)域。

組蛋白的乙酰化會導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)變?yōu)?“開放”狀態(tài)。因此，組蛋白脫乙?；福℉DAC）抑制劑的藥物可保護(hù)乙酰基連接并允許轉(zhuǎn)錄因子與基因的啟動子區(qū)域連接以激活它們。

該小組用HDAC抑制劑panobinostat和IL-21處理人源T細(xì)胞。表明前者能夠有效開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而IL-21下游的STAT3激活了CD28，導(dǎo)致帶有中央記憶T細(xì)胞標(biāo)記物的T細(xì)胞亞群的擴(kuò)增。主要標(biāo)志物是CD28和CD62L表達(dá)。

為了進(jìn)一步證實(shí)這部分細(xì)胞細(xì)胞的“中央記憶”特性，研究小組評估了分化T細(xì)胞所涉及基因的表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)中央記憶分化基因的表達(dá)在由組合產(chǎn)生的已鑒定中央記憶細(xì)胞上高度表達(dá)。